Buah naga merah (Hylocereus polyrhizus) merupakan salah satu jenis tanaman dari familia Cactaceae. Kulit buah naga merah diketahui memiliki beberapa kandungan kimia, salah satunya adalah polifenol yang berpotensi sebagai antioksidan untuk menangkal radikal bebas. Penelitian ini bertujuan untuk menentukan kadar total polifenol dalam ekstrak kulit buah naga merah serta menentukan aktivitas antioksidannya. Ekstraksi pada kulit buah naga merah dilakukan dengan metode sonikasi dengan variasi konsentrasi pelarut etanol yaitu 65%, 70%, 75% dan 80%. Uji total polifenol menggunakan larutan standar asam galat dan uji aktivitas antioksidan menggunakan metode DPPH.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa kondisi optimum ekstraksi total polifenol pada kulit buah naga merah (Hylocereus polyrhizus) adalah dengan pelarut etanol 75% dengan kadar total polifenolnya sebesar 0,095 mg GAE/g, dan memiliki aktivitas antioksidan yang tertinggi adalah pada pelarut etanol 80% dengan nilai 〖IC〗_(50 ) sebesar 18,64 ppm. Dari hasil tersebut dapat disimpulkan bahwa ekstrak kulit buah naga merah (Hylocereus polyrhizus) memiliki aktivitas antioksidan yang sangat kuat.